DRKS - Deutsches Register Klinischer Studien

Studienakronym/Studienabkürzung

SORATRAM

Internetseite der Studie

Kein Eintrag

Allgemeinverständliche Kurzbeschreibung

Die Studie ist für Patienten mit einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung, bei denen im Rahmen weiterführender Untersuchungen an Tumorgewebeproben eine spezifische genetische Veränderung , eine Mutation im BRAF-Gen, festgestellt wurde. Das Eiweißprodukt dieses Gens ist unter anderem Bestandteil eines Kommunikations- und Signalwegs in unseren Zellen (sog. MAP-Kinase-Weg), welcher am normalen Wachstum und Überleben von Zellen beteiligt ist. Mutationen in diesem Gen können dazu führen, dass dieser Signalweg überaktiv wird, wodurch ein Tumorwachstum beschleunigt werden kann. Andere Mutationen können dazu führen, dass der Signalweg inaktiviert oder eingeschränkt wird. In diesem Fall schaltet die Tumorzelle einen Umgehungsweg (CRAF) an. Dies geschieht über die Aktivierung eines anderen Eiweißproduktes (RAS), welches ebenfalls das Wachstum der Krebszellen beschleunigen kann. BRAF ist in etwa bei einem von 10 Tumorpatienten (8%) mutiert. Es gibt bereits Medikamente, die eine gezielte Hemmung der Überaktivierung bewirken (sog. BRAF-Inhibitoren); diese sind bspw. für Patienten mit schwarzem Hautkrebs oder bestimmten Formen von Lungenkrebs zugelassen. In jedem 4. bis 5. Patient mit einer BRAF-Mutation liegt aber keine Überaktivität vor, die biologische Funktion des Eiweißmoleküls ist hier entweder eingeschränkt oder unbekannt. Für diesen Fall der BRAF-Unterfunktion und Aktivierung des Alternativweges CRAF gibt es noch keine zugelassenen wirksamen Medikamente. Untersuchungen an Tumorzellen legen nahe, dass Patienten mit entsprechenden BRAF-Mutationen von einer kombinierten Behandlung mit einem CRAF-Hemmer und einem Hemmstoff von MEK (ebenfalls Bestandteil des MAP-Kinase-Signalwegs) profitieren können. Das Medikament Sorafenib hemmt CRAF und weist in Laborversuchen bereits alleine eine gewisse Wirksamkeit auf. Dieser Effekt konnte durch eine zusätzliche MEK-Hemmung mit dem Medikament Trametinib in Laborversuchen noch gesteigert werden. Erste Einzelfallberichte von sogenannten individuellen Heilversuchen an Patienten untermauern diese Hypothese. Aus den bisher vorhandenen Erkenntnissen erwächst die Rationale dieser klinischen Prüfung zur Therapie mit Sorafenib kombiniert mit Trametinib, um die Verträglichkeit und Wirksamkeit dieses kombinierten Therapieansatzes zu überprüfen.

Wissenschaftliche Kurzbeschreibung

BRAF-Mutationen werden bei 7-8% der soliden Tumoren gefunden. In 25% der Fälle beeinträchtigen oder inaktivieren diese Mutationen die BRAF-Kinase. Bei diesen Patienten führt BRAF zu einer paradoxen CRAF-Aktivierung und BRAF-Inhibitoren sind nicht aktiv. Diese Fälle stellen einen ungedeckten medizinischen Bedarf dar. Unsere früheren Arbeiten zeigen, dass eine Kombination von CRAF- (Sorafenib) und MEK- (Trametinib) Inhibitoren die Downstream MEK- und ERK-Aktivierung in vitro in Zelllinien unterdrückt, die BRAF-Varianten mit beeinträchtigter Kinase-Aktivität exprimieren. Die Behandlung eines Patienten mit metastasierendem Melanom, das eine inaktivierende BRAFD594G-Mutation beherbergt, mit Sorafenib und Trametinib wurde gut vertragen und führte zu einer klinischen und röntgenologischen Reaktion, die 6 Monate lang anhielt. Wir schlagen daher vor, dass die Kombination von CRAF- und MEK-Hemmung eine vielversprechende Behandlungsstrategie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit BRAF-Mutationen mit beeinträchtigter Kinase-Aktivität bieten könnte. Dieses multizentrische prospektive Projekt soll Machbarkeit, Sicherheit und einen ersten Proof-of-Concept zeigen, dass Sorafenib in Kombination mit Trametinib bei fortgeschrittenen malignen Tumoren mit BRAF-Mutationen mit beeinträchtigter Kinase-Aktivität klinisch aktiv ist. Wir werden eine prospektive, multizentrische Phase-I-Studie an allen neun DKTK-Partnerstandorten initiieren, um die Sicherheit von Trametinib in Kombination mit Sorafenib bei fortgeschrittenen Malignomen mit BRAF-Mutationen, die die BRAF-Kinaseaktivität beeinträchtigen, in steigenden Dosierungen zu untersuchen.