Therapie refraktärer Virusinfektionen nach allogener Stammzelltransplantation mit multispezifischen T-Zellen gegen CMV, EBV und AdV: Eine prospektive, multizentrische klinische Studie der Phase III
Organisatorische Daten
- DRKS-ID der Studie:
- DRKS00018985
- Status der Rekrutierung:
- Rekrutierung läuft
- Registrierungsdatum in DRKS:
- 09.12.2019
- Letzte Aktualisierung in DRKS:
- 04.07.2023
- Art der Registrierung:
- Prospektiv
Studienakronym/Studienabkürzung
TRACE
Internetseite der Studie
https://www.trace-study.de/trace
Allgemeinverständliche Kurzbeschreibung
Schwere behandlungsresistente Virusinfektionen sind für Patienten unter onkologischen Therapien lebensgefährlich. Beim adaptiven T-Zelltransfer wird das Immunsystem zur Therapie der Virusinfektionen eingesetzt und somit die toxischen Nebenwirkungen hochdosierter antiviraler Medikamente verhindert: Virus-spezifische T-Zellen eines gesunden Spenders werden selektiert und dem Patienten verabreicht. Das Immunsystem ist dann mit Hilfe dieser virus-spezifischen Spender-Zellen in der Lage die Infektion nicht nur gezielt zu bekämpfen sondern auch langanhaltend zu kontrollieren. Ziel von „TRACE" ist es, die Evidenz für die Wirksamkeit des adaptiven Transfer von virus-spezifischen T-Zellen zu verbessern um diese lebensrettende, antivirale Therapie einer großen Zahl an Patienten in ganz Europa zur Verfügung stellen zu können.
Wissenschaftliche Kurzbeschreibung
Für eine steigende Anzahl von Patienten die an verschiedenen Erkrankungen wir z.B. bösartigen hämatologischen Erkrankungen oder diversen genetischen Störungen leiden, bieten hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) oder Knochenmarkstransplantation die einzige möglichen Behandlungsoptionen. Allerdings birgt die HSZT drei Hauptrisiken: Abstoßung des Transplantats, Graft-versus-host-Reaktion (GvHD) und opportunistische, hauptsächlich virale Infektionen oder Reaktivierungen die aus einer beeinträchtigten Immunrekonstitution resultieren. Die verzögerte Immunrekonstitution ist jedoch oft die direkte Folge der starken Konditionierungsbehandlung vor der Transplantation und der T-Zelldepletion für die Transplantation welche notwendig ist um das Risiko für eine Transplant Abstoßung und GvHD zu minimieren. Deshalb ist das Risiko für lebensbedrohliche opportunistische, meist virale Infektionen in Patienten nach der Transplantation erhöht. Die häufigsten Infektionen nach der Stammzelltransplantation sind Cytomegalievirus (CMV), Eppstein-Barr Virus (EBV) und Adenovirus (AdV). Der Standard Behandlungsansatz für virale Infektionen/ Reaktivierungen ist die Chemotherapie welche eine begrenzte Effektivität zeigt und die Immunität nicht wiederherstellt. Deshalb besteht Bedarf an effektiven neuen Behandlungsoptionen für diese Erkrankung. Bisherige Untersuchungen haben gezeigt, dass eine hinreichende T-Zell-Immunität essentiell für die Kontrolle und Prävention von viralen Reaktivierungen und neu auftretenden Infektionen nach der HSZT ist. Die Infusion von T-Zellen ist deshalb ein vielversprechender neuer Ansatz um immunkomprimierte Patienten zu behandeln. Die Infusion mit unselektierten T-Zellen ist jedoch aufgrund des hohen Anteils alloreaktiver T-Zellen mit einem erhöhten Risiko für GvHD verbunden. Ein sehr vielversprechende neuer Ansatz dieses Problem zu minimieren ist es die alloreaktiven T-Zellen zu entfernen und virus-spezifische T-Zellen anzureichern, zu isolieren und aufzureinigen. Dieser Ansatz wird seit fast zwei Jahrzehnten untersucht und die bisher publizierten Daten zeigen, dass virus-spezifische T-Zell Antworten nach adoptivem T-Zelltransfer vor virusbedingten Komplikationen nach HSZT schützen und die T-Zell Immunität wiederherstellen, insbesondere gegen AdV-, CMV-, und EBV-Infektionen. Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse, ist der Transfer virus-spezifischer T Zellen aufgrund des Mangels an prospektiven klinischen Studien zur Belegung der Effektivität dieses Behandlungsansatzes noch kein Bestandteil der alltäglichen klinischen Praxis. Das allgemeine Ziel dieser Phase III, doppelt verblindeden Plazebo-kontrollierten Studie ist es die Effektivität von multivirus-spezifischen T-Zellen zu bestätigen und diese Behandlungsmethode in die klinische Routine zu bringen. Mulitvirus-spezifische T-Zellen die in dieser Studie generiert werden sind gegen alle drei der häufigsten viralen Infektionen nach HSZT gerichtet: AdV, CMV und EBV. So wird die T-Zell Immunität wiederhergestellt um neue virale Infektionen zu bekämpfen und zu verhindern. Nach einer initialen Screening Visite werden Patienten die für die Studie in Frage kommen innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening behandelt. Die Patienten werden in dem Verhältnis 2:1 (Behandlung : Plazebo) randomisiert und erhalten eine einzige Infusion entweder mit multivirus-spezifischen T-Zellen oder Plazebo. Patienten werden am Tag der Behandlung, einen Tag nach und 1, 2, 4, 8 und 15 Wochen nach der Behandlung nachbeobachtet. Der Behandlungserfolg wird anhand der Erhebung verschiedener Parameter wie Symptome, Lebensqualität, viraler Last und T-Zell Immunität in Blutproben gemessen. Patienten die für die Teilnahme an der Studie in Frage kommen sind erwachsene und pädiatrische Patienten die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben und an einer neuen oder reaktivierten Infektion mit EBV, AdV oder CMV leiden die zwei Wochen resistent gegenüber der Standard antiviralen Therapie sind. Patienten aus den 7 europäischen Ländern Deutschland, Belgien, Holland, England, Frankreich, Italien und Spanien werden eingeschlossen. Insgesamt wird erwartet, dass 130 Patienten plus 19 Screening Ausfälle an der Studie teilnehmen.
Untersuchte Krankheit, Gesundheitsproblem
- Freitext:
- MedDRA - C02
- Freitext:
- Stammzelltransplantation
- Gesunde Probanden:
- Kein Eintrag
Interventionsgruppen, Beobachtungsgruppen
- Arm 1:
- Multivirus (CMV, EBV, AdV-) spezifische T Zellen
- Arm 2:
- Plazebo (NaCl)
Endpunkte
- Primärer Endpunkt:
- Prozentsatzes der Patienten mit Virusklärung (definiert durch zwei aufeinanderfolgende negative PCRs) Prozentsatz der Patienten mit Progression zwischen Tag 7 und Woche 8 nach T-Zell Transfer
- Sekundärer Endpunkt:
- - Häufigkeit/Schweregrad von neu auftretender GvHD =/< Grad 2 bis Woche 8 und Woche 15 - Häufigkeit von neu auftretender akuter GvHD Grad I von Tag 0 bis Woche 8 and Week 15. - Häufigkeit von chronischer GvHD von Tag 7 bis Woche 8 und bis Woche 15 nach IMP Transfer. - Zeit bis zum Auftreten von neuer akuter und chronischer GvHD. - Akute Toxizität: maximale Toxizität am Tag des T-Zell Transfers beurteilt durch die Messung von Vitalwerten vor und zu verschiedenen Zeitpunkten nach dem IMP Transfer und Beobachtung von bestimmten unerwünschten Ereignissen (Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, abdominale Schmerzen, allergische Reaktionen, respiratorische Dysfunktion oder Kopfschmerzen von 1 Stunde vor dem T-Zell Transfer bis 4 Stunden nach der Injektion). - Veränderung der Viruslast der zu Grunde liegenden viralen Infektion gemessen durch quantitative PCR Analyse des peripheren Blutes; Wöchentliche Proben zwischen Tag 7 und Woche 8 nach T-Zell Transfer werden mit der Vergleichsprobe an Tag 0 analysiert. - Zeit bis 1 log Veränderung der Viruslast. - Prozentsatz von Patienten mit ≥1 log Abnahme in CMV, EBV or AdV Viruuslast in Woche 8. - Anzahl der Reaktivierungen der zu Grunde liegenden Virusinfektion nach initialer viraler Klärung bis zum Ende der Nachbeobachtung. - Anzahl von Patienten mit Reduktion oder Klärung der viralen Symptome der zu Grunde liegenden Infektion von Tag 7 bis Woche 8 nach IMP Transfer im Vergleich zu Tag 0. - Gesamte Überlebensrate: von Tag 0 bis zum Ende der Nachbeobachtung. - Anzahl der Tage an denen antivirale Chemotherapie benötigt wird nach IMP Transfer von Tag 7 bis Woche 8. - Zeit bis zur letzten Gabe der definierten antiviralen Medikation oder Umstellung auf prophylaktische Behandlung von Tag 0 bis Woche 8 nach IMP Transfer. - Anzahl anderer neuer viralen Reaktivierungen (CMV, AdV oder EBV) welche nicht der zu Grunde liegenden Virusinfektion entsprechen, gemessen pro Patient durch PCR Analyse oder klinische Symptome über den gesamten Zeitraum der Studie. - Anzahl der hospitalisierten Tage nach IMP Transfer von Tag 7 bis Woche 8. - EQ-5D und FACT-BMT für erwachsene Patienten (≥18 Jahre), und PEDS-QL für pädiatrische Patienten (<18 Jahre) beim Screening und in Woche 8. - T-Zell Phänotypisierung, Proben genommen bei Screening, Tag 0 und jeder Visite von Tag 7 bis Woche 15 nach dem IMP Transfer. - Analyse der virus-spezifischen T-Zellen: Frequenzen der in vivo expandierten virus-spezifischen T-Zellen im peripheren Blut in Proben genommen beim Screening, Tag 0, Tag 7 bis Woche 15 nach dem IMP Transfer. - Beurteilung der Anzahl und Viabilität der CD3+ Zellen und Prozentsatz von IFN-gamma+ Zellen und zelluläre Zusammensetzung der Studienmedikation. - Abbruchrate am Tag 0 und Grund des Abbruchs. - Anzahl der Tage vom Screening bis zum Tag 0 (Tag des IMP Transfers). - Dokumentation von Häufigkeit, Schweregrad und Art von unerwünschten Ereignissen von Tag 0 bis Woche 8 und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen über die gesamte Studiendauer. - Körperliche Untersuchung und Vitalfunktionen vom Screening bis Woche 8; Karnofsky/Lansky Index wird beim Screening und in Woche 8 bewertet. - Laborwerte für klinische Chemie und Hämatologie vom Screening bis Woche 8. - Dokumentation aller Begleitmedikamente vom Screening bis Woche 8. - Während der Nachbeobachtung Woche 15 wird nur antivirale Therapie, immunsuppressive und SAE-betreffende Begleitmedikation dokumentiert. - Nicht-therapeutische DLI muss als Begleitmedikation dokumentiert werden (Definition siehe Ausschlusskriterien). - Die Behandlung mit multivirus-spezifischen Zellen nach Woche 8 wird als Begleitmedikation dokumentiert.
Studiendesign
- Studienzweck:
- Therapie
- Zuteilung zur Intervention:
- Kontrollierte, randomisierte Studie
- Kontrolle:
-
- Placebo
- Studienphase:
- III
- Studientyp:
- Interventionell
- Art der verdeckten Zuteilung:
- Kein Eintrag
- Verblindung:
- Ja
- Gruppendesign:
- Andere
- Art der Sequenzgenerierung:
- Kein Eintrag
- Wer ist verblindet:
-
- Beurteiler/in
- Pfleger/in
- Statistiker/in
- Prüfärztin/Prüfarzt oder Therapeut/in
- Patient/in oder Proband/in
Rekrutierung
- Status der Rekrutierung:
- Rekrutierung läuft
- Grund, falls Rekrutierung eingestellt oder zurückgezogen:
- Kein Eintrag
Rekrutierungsorte
- Rekrutierungsländer:
-
- Belgien
- Deutschland
- Frankreich
- Italien
- Niederlande
- Spanien
- Anzahl Prüfzentren:
- Multizentrisch
- Rekrutierungsstandort(e):
-
- Universitätsklinikum Universitätsklinikum Essen - Pädiatrische Hämatologie-Onkologie Essen
- Universitätsklinikum Universitätsklinikum Tübingen, Center for Pediatric Clinical Studies (CPCS) Tübingen
- Universitätsklinikum Universitätsklinikum Würzburg - Medizinische Klinik und Poliklinik II & Zentrum Innere Medizin (ZIM) Würzburg
- Universitätsklinikum Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität - Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III München
- Universitätsklinikum Universitätsklinikum Leipzig - Medizinische Klinik und Poliklinik I Leipzig
- Universitätsklinikum Dr. von Haunersches Kinderspital, Abteilung Hämatologie und Onkologie München
- Universitätsklinikum LMU Klinikum - Medizinische Klinik und Poliklinik III München
- Universitätsklinikum Universitätsklinikum Düsseldorf - Klinik für Kinder-Onkologie, -Hämatologie und klinische Immunologie Düsseldorf
- Universitätsklinikum Charité Berlin (Campus Virchow-Klinikum) - Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie Berlin
- Universitätsklinikum Medizinische Hochschule Hannover - Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin Hannover
- Universitätsklinikum Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität - Kinderklinik Schwabing München
- Universitätsklinikum Universitätsklinikum Dresden Dresden
- Universitätsklinikum Universitätsklinikum Freiburg - Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Freiburg
- Universitätsklinikum Universitätsklinikum Regensburg - Pädiatrische Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation Regensburg
- Universitätsklinikum Universitätsklinikum Würzburg - Pädiatrische Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation Würzburg
Rekrutierungszeitraum und Teilnehmerzahl
- Geplanter Studienstart:
- 25.02.2020
- Tatsächlicher Studienstart:
- 25.02.2020
- Geplantes Studienende:
- Kein Eintrag
- Tatsächliches Studienende:
- Kein Eintrag
- Geplante Teilnehmeranzahl:
- 149
- Tatsächliche Teilnehmeranzahl:
- Kein Eintrag
Einschlusskriterien
- Geschlecht:
- Alle
- Mindestalter:
- 2 Monate
- Höchstalter:
- kein Höchstalter
- Weitere Einschlusskriterien:
- 1. Erwachsene oder pädiatrische Patienten (>2 Monate alt) nach HSCT (keine zeitliche Begrenzung) die an neuen oder reaktivierten CMV, EBV oder AdV Infektionen leiden, welche zwei Wochen lang refraktär für Standard antivirale Behandlung sind (definiert als ≤1 Log Abnahme der Viruslast über zwei Wochen) wie durch quantitative Blut-PCR bestätigt wurde. 2. Original HSCT-Donor verfügbar mit einer Immunität gegen mindestens das Virus welches die Therapie-refraktäre (=zugrunde liegende) Infektion verursacht 3. Schriftliches Einverständnis (Patient oder gesetzlicher Vertreter)
Ausschlusskriterien
1. Akute GvHD, GvHD > Grad II oder extensive chronische GvHD zum Zeitpunkt des IMP Transfers 2. Behandlung mit Steroiden (>1 mg/kg Prednisonäquivalent) beim Screening 3. Therapeutische Donor Lymphozyteninfusion (DLI) ab 4 Wochen vor der Infusion der Studienmedikation bis 8 Wochen nach IMP Infusion. Im Falle einer T-Zell depletierten hämatopoietischen Stammzelltransplantation (HSCT), wird eine geplante prophylaktische DLI ≤3x10e5 T-Zellen/kg KG nicht als Ausschlusskriterium eingestuft. 4. Organdysfunktion oder –versagen bestimmt durch Karnofsky (Alter >16 Jahre) or Lansky (Alter ≤16 Jahres) Score ≤ 30% 5. Gleichzeitiger Einschluss in eine andere klinische Studie die mit den Endpunkten dieser Studie interferiert. 6. Medizinischen Befunde, die die Teilnahme an der Studie nach der Beurteilung des Arztes beeinträchtigen können 7. Fortschreiten der zu Grunde liegenden Krankheit (Krankheit, die zu der Indikation der HSCT geführt hat, z.B. Leukämie) und aufgrund derer die erwartete Lebenserwartung unter der Dauer der Studie liegt 8. Begleit-, oder experimentelle antivirale Behandlung mit anderen Medikamenten als Ganciclovir/Valganciclovir, Foscarnet, Cidofovir und Rituximab vom Screening bis 8 Wochen nach der Studienmedikament Infusion oder prophylaktische Behandlung abweichend von Aciclovir, Letermovir während der gesamten Studie außer durch Sponsor genehmigte Medikation 9. Bekannte HIV Infektion. Falls von dem Patienten kein negativer HIV Test vorliegt der innerhalb der letzten 6 Monate durchgeführt wurde, muss HIV-Negativität durch einen negativen Labortest sichergestellt werden. 10. Weibliche Patientin die schwanger ist oder stillt, oder Erwachsener mit reproduktivem Potential der nicht bereit ist eine effektive Verhütungsmethode vom Screening bis zur letzten FU-Visite (FU6, Visite 8) anzuwenden. Zu beachten: gebärfähige Frauen müssen bei Studieneintritt einen negativen Serum Schwangerschaftstest vorweisen. 11. Bekannte Hypersensitivität auf Eisendextrat 12. Patienten die sich nicht an das Protokoll halten wollen oder können oder keine Einwilligung geben wollen.
Adressen
Initiator der Studie (Primärer Sponsor)
- Adresse:
- Dr. von Haunersches Kinderspital Klinikum der Universität MünchenProf Tobias FeuchtingerLindwurmstraße 480337 MünchennDeutschland
- Telefon:
- 0049 (0) 89 4400 52759
- Fax:
- 0049 (0) 89 4400 54719
- Kontakt per E-Mail:
- Kontakt per E-Mail
- URL der Einrichtung:
- Kein Eintrag
- Wissenschaftsinitiierte Studie (IST/IIT):
- Ja
Kontakt für wissenschaftliche Anfragen
- Adresse:
- Dr. von Haunersches Kinderspital Klinikum der Universität MünchenProf Tobias FeuchtingerLindwurmstraße 480337 MünchenDeutschland
- Telefon:
- 0049 (0) 89 4400 52759
- Fax:
- 0049 (0) 89 4400 54719
- Kontakt per E-Mail:
- Kontakt per E-Mail
- URL der Einrichtung:
- Kein Eintrag
Kontakt für allgemeine Anfragen
- Adresse:
- Dr. von Haunersches Kinderspital Klinikum der Universität MünchenProf Tobias FeuchtingerLindwurmstraße 480337 MünchenDeutschland
- Telefon:
- 0049 (0) 89 4400 52759
- Fax:
- 0049 (0) 89 4400 54719
- Kontakt per E-Mail:
- Kontakt per E-Mail
- URL der Einrichtung:
- Kein Eintrag
Wissenschaftliche Leitung (PI)
- Adresse:
- Dr. von Haunersches Kinderspital Klinikum der Universität MünchenProf Tobias FeuchtingerLindwurmstraße 480337 MünchenDeutschland
- Telefon:
- 0049 (0) 89 4400 52759
- Fax:
- 0049 (0) 89 4400 54719
- Kontakt per E-Mail:
- Kontakt per E-Mail
- URL der Einrichtung:
- Kein Eintrag
Finanzierungsquellen
Öffentliche Förderinstitutionen, aus Steuermitteln getragene Institutionen (DFG, BMBF u. a.)
- Adresse:
- European Commission
- Telefon:
- Kein Eintrag
- Fax:
- Kein Eintrag
- Kontakt per E-Mail:
- Kontakt per E-Mail
- URL der Einrichtung:
- Kein Eintrag
Ethikkommission
Adresse der Ethikkommission
- Adresse:
- Ethikkommission der Med. Fakultät der LMUPettenkoferstraße 880336 MünchenDeutschland
- Telefon:
- +49-89-440055191
- Fax:
- +49-89-440055192
- Kontakt per E-Mail:
- Kontakt per E-Mail
- URL der Einrichtung:
- Kein Eintrag
Votum der federführenden Ethikkommission
- Votum der federführenden Ethikkommission
- Antragsdatum bei der Ethikkommission:
- 30.07.2018
- Bearbeitungsnummer der Ethikkommission:
- 18-595 fed
- Votum der Ethikkommission:
- Zustimmende Bewertung
- Datum des Votums:
- 05.11.2018
Weitere Identifikationsnummern
- Andere Primär-Register-ID:
- Kein Eintrag
- EudraCT-Nr.:
- 2018-000853-29
- Sonstige sekundäre IDs:
- NL67592.000.19 - central ethics portal Nehterlands CCMO
- Sonstige sekundäre IDs:
- 6964 - CESP (Central European Submission Portal)
- Sonstige sekundäre IDs:
- 3788/01 - pei-nr - Paul Ehrlich Institut Vorlage-Nr.
- Sonstige sekundäre IDs:
- MTIAECNAT-2019-12 - ANSM (Behörde Frankreich)
- Sonstige sekundäre IDs:
- TRACE - sponsor-id - Studienabkürzung ID der Studie von Sponsor
- Sonstige sekundäre IDs:
- ClinicalTrials - NCT04832607
- Sonstige sekundäre IDs:
- 251752 - central ethics portal for UK: IRAS
IPD - Individual Participant Data / Teilnehmerbezogene Daten
- Planen Sie, die teilnehmerbezogenen Daten (IPD) anderen Forschern anonymisiert zur Verfügung zu stellen?:
- Ja
- IPD Sharing Plan:
- Sofern der Patient zustimmt werden Proben und dazugehörige Informationen in einer Biobank bei dem Sponsor eingelagert.
Studienprotokoll und weitere Studiendokumente
- Studienprotokolle:
- Kein Eintrag
- Abstract zur Studie:
- Kein Eintrag
- Weitere Studiendokumente:
- Kein Eintrag
- Hintergrundliteratur:
- Kein Eintrag
- Verwandte DRKS-Studien:
- Kein Eintrag
Veröffentlichung der Studienergebnisse
- Geplante Publikation:
- Kein Eintrag
- Publikationen/Studienergebnisse:
- Kein Eintrag
- Datum der ersten Publikation von Ergebnissen:
- Kein Eintrag
- DRKS-Eintrag erstmalig mit Ergebnissen publiziert:
- Kein Eintrag
Grundlegende Ergebnisse
- Basic Reporting/Ergebnistabellen:
- Kein Eintrag
- Kurzzusammenfassung der Ergebnisse:
- Kein Eintrag